V Londýně nastala noc a slavný lovec upírů Van Helsing pátrá po Drákulovi. Jejich poslední souboj se odehraje dnes v noci. Porazí Van Helsing Drákulu dřív, než promění všechny obyvatele Londýna v upíry?

Ve hře Dracula vs. Van Helsing ovládá každý hráč jednu z titulních postav. Van Helsing musí Drákulovi odebrat všechny body života, aby vyhrál, ale pokud Drákula promění všechny čtyři obyvatele jedné čtvrti v upíry jako první, Drákula vyhrává.

Hra trvá maximálně pět kol. V každém kole hráči hrají postupně (počínaje Drákulou), dobírají si kartu a poté ji odhodí nebo vymění s jednou z pěti karet na svém stole, čímž spustí schopnost odhozené karty. Karet je osm typů a každá má svůj vlastní efekt. Namísto dobírání (a odhazování) karty může hráč vyvolat konec kola. Abyste mohli zvolit tuto akci, musí být na odhazovací hromádce alespoň šest karet. Poté, co soupeř zahraje poslední tah, kolo končí; v opačném případě kolo končí, když je balíček prázdný.

Na konci kola si hráči porovnají pět karet na odkládacím stolku. Každá karta odpovídá jednomu z pěti okresů na herním plánu. Pokud má Drákula kartu s vyšší hodnotou, jeden z lidí v tomto okrsku se promění v upíra; pokud má vyšší hodnotu Van Helsing, Drákula ztrácí bod zdraví. Pokud je splněna jedna z podmínek pro výhru, hra okamžitě končí.